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腓骨肌萎缩症健康

2018-12-06 21:46:19

腓骨肌萎缩症健康 ——

腓骨肌萎缩症Kalaydjieva等将其定位于8q24,并发现HMSNL的建立者突变:在NDRG1第48号密码子处有一提前终止的密码子。NDGR1在许多地方都有表达,在生长停止和细胞分化中发挥一定的作用,可作为穿梭细胞浆和核之间的一个标记蛋白。他们研究了其在周围神经系统(PNS)中的表达情况,结果显示其在施万细胞中表达水平较高,这个发现指出NDGR1在PNS中发挥作用,特别是在施万细胞中可作为与HMSNL有关的轴突恢复的一个信号。HMSNL的神经病理学特征表明其病因不能直接归因于施万细胞或神经元,施万细胞和轴突的相互作用受损可能是其主要的发病机制。

1.5CMT4ECMT4E又称为先天性少髓鞘神经病(CHN)。其主要特征为大部分患者出生时就显得笨拙,早期就有运动障碍,四肢肌肉显着萎缩,以近端为主,表现为明显的跨阈步态。电生理检查对感觉刺激反应差,运动神经传导速度显着减慢(达3m/s)腓肠神经活检显示所有的纤维几乎均无髓鞘包裹。

Warner等在一个CHN家系中发现EGR2基因中有一突变(T→A),引起Ile268Asn,此区是一般公认的抑制区。EGR2定位于10q21..1,全长4.3Kb,包括两个外显子,它是编码半胱2组2(Cys2His2)型锌指蛋白的多基因家族中的一个组成部分,通过调节基因的表达来调节细胞的增殖,在周围神经系统中,它于神经髓鞘化的开始就有恒定的表达。EGR2基因一般公认抑制区的突变可能与CMT4E的发病有关。

1.6CMT4FCMT4F主要特征是运动发育迟缓,10岁左右出现下肢远端的肌肉萎缩和无力及明显的弓形足,约15岁时出现上肢无力,但以后病情进展缓慢。电生理检查显示上下肢感觉和运动诱发反应均缺如,组织病理学主要表现为有髓纤维缺失明显(密度 1000/mm2)和施万细胞增殖明显并伴许多小的洋葱头样改变。

Delague等研究了一个大的近亲结婚的CMT4F家系,通过全基因组扫描和连锁分析将其定位于19q13..3。髓鞘相关糖蛋白基因(MAG)位于19q13.1,该基因编码中枢神经系统和周围神经系统的跨膜糖蛋白,且一些脱髓鞘型感觉或运动感觉性神经病的病人中发现了抗-MAG抗体,这促使他们把MAG基因作为CMT4F的候选基因,并对受累病人的MAG基因编码区进行测序但终并未发现任何改变,从而认为MAG基因并非CMT4F的致病基因。Delague和Guilbot等对同一家系进行了进一步的研究,发现在19q13位点的Periaxin基因有一无义突变R196X。Periaxin基因编码L-periaxin和S-periaxin,他们是施万细胞用以形成髓鞘的蛋白质,在形成髓鞘过程中,Periaxin参与膜蛋白的相互作用,这是维持髓鞘成熟所必需的。纯合性的Periaxin基因缺失的小鼠在周围神经系统中存在广泛的脱髓鞘,这进一步证实了在施万细胞形成髓鞘过程中Periaxin发挥的作用。小鼠的Periaxin基因定位于7号染色体,与人类的19号染色体是同线性的。Guilbot等通过腓肠神经活检的组织病理学和免疫组织化学分析发现人类CMT4F与小鼠的纯合性Periaxin突变有共同的特征,他们认为不论从功能或位置方面,Periaxin都是CMT4F一个很好的候选基因,利用纯合性Periaxin基因缺失的小鼠作为常染色体隐性遗传的CMT的动物模型,有望对常染色体隐性遗传的CMT,有助于研究CMT4F的发病机制。

1.7HMSN-Russe(HMSNR)HMSNR主要特征是严重的进行性的运动感觉性神经病,有显着的感觉缺失,可导致患者关节变性,大都有手足畸形。电生理检查神经传导速度中等程度减慢,感觉神经运动电位缺如,对电刺激阈值增加,神经病理学显示大的有髓神经纤维缺乏,有丰富的再生活动,髓鞘厚度减少程度与轴突直径成正比,提示为髓鞘减少。Royers等研究一家系,经基因组扫描将HMSNR定位于10q,EGR2基因位于此区域内,由于EGR2是周围神经髓鞘中一重要的转录因子,且已发现其突变可引起常染色体显性遗传的CMT,他们将其作为常染色体隐性遗传的CMT的候选基因,但进一步通过测序分析和检测基因内多态性证实EGR2并非HMSNR致病基因。Thomas等研究了另外一个HMSNR家系,连锁分析将HMSNR基因定位于EGR2基因末端之外的10q23.2。这两个家系在HMSNR区都有相关的多态单体型,因此他们认为HMSNR可能是遗传同质性的,是由一单独的建立者突变所引起。

2、轴突型常染色体隐性遗传的CMT轴突型常染色体隐性遗传的CMT主要特征是发病年龄相对较早,常在青春期起病,神经传导速度正常或轻度减慢,神经病理学显示为轴突变性。已发现两个基因位点1q21..3、19q13.3与之有关,分别命名为CMT2B1、CMT2B2,核纤层蛋白A/C基因(LMNA)的突变可导致CMT2B1,具体如下:

2.1CMT2B1CMT2B1主要特征是起病年龄相对较早(20岁之前),对称性的下肢远端肌肉无力和萎缩,大部分还有近端肌肉的受累,下肢反射一般消失,大都有足部畸形。电生理检查可发现运动神经传导速度一般正常或轻微减慢,感觉神经动作电位下降或消失,神经病理学显示为轴突变性,厚髓纤维明显减少,很少有髓鞘再生现象。

Bouhouche等对九个近亲结婚的CMT2B1家系进行了研究,将CMT2B1基因定位于1q21..3。与导致CMT1的髓鞘蛋白零(MPZ)基因也位于此区,物理制图显示MPZ位于候选疾病基因区(D1S303-D1S506)的端粒侧,且在MPZ基因的编码区并未发现任何突变,故排除了MPZ基因为其致病基因。近,Sandre-Giovannoli等研究了三个CMT2B1家系,发现在LMNA第5号外显子有一C892T的纯合性突变,其引起R298C,被认为是来自三个家系CMT2B1的致病建立者突变。对纯合性缺失LMNA的小鼠进行观察,发现其有与HMSN相似的运动障碍和脊柱侧凸,神经病理学发现坐骨神经轴突密度下降,直径增加,存在一些无髓鞘的轴突,而在杂合子的小鼠中则没有这些变化。结合LMNA定位于连锁不平衡区、在神经生长中的表达模式及其与中间丝(IF)多基因家族之间的关系,认为LMNA是CMT2B1的致病基因,他们之间的关系有待进一步明确。

2.2CMT2B2CMT2B2主要特征是上肢远端的肌肉无力,踝部对称性的趾伸、屈肌无力,踝反射减弱或消失,成对称性的末端感觉障碍。运动神经传导速度减慢,感觉神经传导速度减慢不明显。Alejadro等将其疾病基因定位于19q13.3。上皮膜蛋白3(EMP3)基因也位于19q13.3,其主要编码与PMP22同源的蛋白,基于PMP22与周围多发性神经病的关系,EMP3基因曾被认为是CMT2B2的候选基因,但通过对EMP3基因进行测序和PCR扩增,排除了EMP3是CMT2B2的致病基因。CMT4F也被定位于19q13..3,通过分析其基因座和表型发现其与CMT2B2并无关系,目前尚无CMT2B2合适的候选基因。

综上所述,常染色体隐性遗传的CMT是一组明显临床和遗传异质性的疾病。虽然目前已定位了一些疾病位点,并克隆了一些疾病基因,但是毫无疑问,在此基础上,进一步多采集一些家系,发现一些新的致病基因,对揭示CMT的分子遗传学机制具重要作用,并终为此病的基因诊断和治疗奠定基础。

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